Tecniche di fabbricazione oralmente di dissoluzione dei film

La fabbricazione di film oralmente di dissoluzione è fatta con i vari metodi quali la colata solvente, l'estrusione della caldo-colata, la colata semisolida, l'estrusione della solido-dispersione ed il rotolamento. Gli autori discutono questi metodi ed i vari parametri in cui i film di dissoluzione sono valutati.

2 gennaio 2011

Dai redattori farmaceutici di tecnologia

Tecnologia farmaceutica

Volume 35, edizione 1

I film sottili orali o i film oralmente di dissoluzione (ODFs) forniscono il rilascio rapido di un ingrediente farmaceutico attivo (api) una volta disposti sulla lingua. ODFs fornisce un'alternativa alle compresse oralmente di disintegrazione. Queste forme di dosaggio sono disposte sulla lingua o su tutto il tessuto mucoso orale di un paziente. Una volta bagnato dalla saliva, il film rapidamente si idrata ed aderisce sul sito dell'applicazione. Rapidamente si disintegra e si dissolve per liberare la medicina per assorbimento mucoso o, con le modifiche, tiene conto assorbimento gastrointestinale orale con le proprietà rapidamente solubili. Questi film inizialmente sono stati lanciati come prodotti bocca-rinfrescare che contengono gli ingredienti quali il mentolo ed il timolo. Questi film sono disponibili come prodotti respiro-rinfrescare da Johnson & Johnson (Nuovo Brunswick, NJ) e da Wrigley (Chicago) negli Stati Uniti e l'Europa e gli stivali (Nottingham) nel Regno Unito. Zengen (Woodland Hills, CA) produce una striscia chloraseptic di sollievo negli Stati Uniti per consegnare la benzocaina, un anestetico locale per trattare le gole irritate.

Questo ODFs contiene i polimeri filmogeni quali la cellulosa di hydroxypropylmethyl (HPMC), la cellulosa idrossipropilica (HPC), il pullulano, la cellulosa carbossimetilica (CMC), la pectina, l'amido, l'acetato polivinilico (PVA) e l'alginato di sodio. Gli ingredienti supplementari che sono incorporati includono i plastificanti, l'dolcificazione e gli aromatizzanti, i coloranti, gli agenti distimolazione e gli agenti d'ispessimento. Gli usi adatti per rapidamente la dissoluzione dei film sono la consegna transcutanea della nicotina-sostituzione e come droghe dell'antistaminico e del antiulcer. I farmaci di dormire-disordine e dell'antipsicotico inoltre sono candidati potenziali per i prodotti di prescrizione (1-4). I vantaggi di ODFs comprendono la portabilità migliore, la facilità dell'amministrazione, il dosaggio accurato, la redditività e le compliance migliori.

Fabbricazione di ODFs

Uno o una combinazione di seguente processo può essere utilizzata nella fabbricazione di ODFs: colata solvente, colata semisolida, estrusione della caldo-colata (HME), estrusione della solido-dispersione e rotolamento (1, 4). I metodi più comunemente usati di fabbricazione del film sono colata solvente e HME.

metodo della Solvente-colata. Il ODF è formulato preferibilmente facendo uso del metodo della solvente-colata, con cui gli ingredienti solubili in acqua sono dissolti per formare una chiara, soluzione viscosa. L'api ed altri agenti sono dissolti nei più piccoli importi nella soluzione e si combinano con la droga in serie. Questa miscela si aggiunge alla soluzione acquosa e viscosa. L'aria intrappolata è rimossa dal vuoto. La disaerazione è necessaria da ottenere la proprietà e lo spessore uniformi del film. La soluzione risultante è fusa come film, permesso asciugarsi e incidere i pezzi alla dimensione desiderata. Le proprietà del gioco di api un ruolo critico nella selezione di un solvente adatto. Le proprietà fisico-chimiche dell'api dovrebbero essere considerate. Queste proprietà comprendono la compatibilità dell'api con altri eccipienti filmogeni, la compatibilità con i solventi, la natura polimorfica dell'api selezionato e la sensibilità di temperatura. La fabbricazione e ODFs d'imballaggio richiede la precauzione speciale di essere presa per controllare l'effetto di umidità. Figura 1 indica i fattori critici in questione nella fabbricazione di ODF facendo uso del metodo della solvente-colata. La stabilità del film e le sue proprietà meccaniche sono colpite significativamente dalla presenza di umidità. Un altro fattore che richiede il controllo rigoroso è la temperatura. Le condizioni termiche controllate sono richieste per il mantenimento della viscosità della sensibilità di temperatura e della soluzione dell'api (4).

I tipi specifici di attrezzature quali i rulli sono richiesti per il versamento della soluzione su una base inerte. Lo spazio fra il rullo ed il substrato determina lo spessore richiesto del film. La tappa finale, asciugante il film, rimuove il solvente e contribuisce ad ottenere il prodotto finito. Solitamente, il vetro, la plastica, o le piastrine del teflon sono utilizzati come base inerte per la colata del film. Quando la tecnologia di fabbricazione è trasferita dalla scala di laboratorio alla scala di produzione, parecchi problemi possono essere incontrati. Questi problemi possono includere la colata del film, ottenente lo spessore uniforme del film e l'essiccazione adeguata del campione. La selezione del tipo adeguato di essiccatore è necessaria alla tappa finale di essiccazione.

Una volta che i film sono secchi, tagliando, spogliando ed imballando è fatto. La dimensione e le forme adatte dei film possono essere tagliate. Le dimensioni comunemente disponibili dei film sono di 3 x 2 cm2 e di 2 x 2 cm2. La selezione del contenitore d'imballaggio è un parametro ugualmente importante per il ODF. Il contenitore d'imballaggio dovrebbe fornire la forza meccanica sufficiente per proteggere il film durante il trasporto e dai fattori esterni quali la temperatura e l'umidità. Secondo le caratteristiche del film, i contenitori unipolari e gli erogatori multipli possono essere selezionati. I film imballati sono ispezionati prima dell'imballaggio in un contenitore dell'imballaggio secondario (4).

estrusione della Caldo-colata. HME è comunemente usato preparare i granelli, le compresse a rilascio prolungato ed i sistemi transcutanei e transmucosal della droga consegna (5). Il processo di HME recentemente ha guadagnato la popolarità nell'industria farmaceutica. Sulla base di conoscenza dall'industria delle materie plastiche, i formulators possono espellere combinazioni di droghe, di polimeri e di plastificanti nelle varie forme finali per raggiungere i profili desiderati del droga rilascio (5). I film di elaborazione da questa tecnica comprende modellare un polimero in un film via il processo di riscaldamento piuttosto che con il metodo tradizionale della solvente-colata (4).

I vantaggi di HME per formazione del film includono quanto segue:

·Nessuna necessità di usare solvente o acqua

·Meno fasi di lavorazione

·Le proprietà di compressibilità dell'api non possono essere di importanza

·Buon meccanismo della dispersione per le droghe male solubili

·Dispersione più uniforme delle particelle fini a causa della miscelazione e dell'agitazione intense

·Meno energia rispetto ai metodi del alto-taglio

·Spreco minimo del prodotto

·La possibilità di porta su scala industriale

·Buon controllo dei parametri di esercizio.

Nel processo di HME, l'api ed altri eccipienti sono mescolati in uno stato asciutto, il processo di riscaldamento è iniziato e la massa fusa è espelsa dall'espulsore della caldo-colata. Il vantaggio di questo processo è l'eliminazione completa del solvente. I film sono permessi raffreddarsi e sono tagliati alla dimensione desiderata. La temperatura elevata utilizzata nel processo lo rende adatto a droghe termostabili. Le droghe che sono sensibili alla temperatura non possono essere utilizzate in questo processo.

La Tabella I confronta la solvente-colata e HME per la fabbricazione di ODFs. Fondere solvente è un processo idrato adatto a droghe termolabili e termostabili rispetto a HME, che è anidro e richiede le droghe termostabili. Repka et al. ha studiato l'influenza del maleate di clorfeniramina (CPM) sui film attuali di HPC da HME (5). Il CPM è stato riferito per funzionare come un efficace plastificante, un allungamento quindi aumentante delle percentuali e resistenza alla trazione diminuente in un modo dipendente dalla concentrazione. Il CPM inoltre funge da aiuto di elaborazione nell'estrusione dei film della caldo-colata permettendo il film che elabora alle temperature più insufficienti (6).

Una valutazione di HME e delle proprietà in vivo bioadhesive dei film di HPC che contengono i sette additivi del polimero sull'epidermide dei soggetti umani è stata eseguita (7). I film di HPC che contengono gli additivi con e senza i plastificanti sono stati preparati da HME. L'incorporazione di un carbomer (Carbopol 971P N-F, Lubrizol, Cleveland, OH) e di un polycarbophil nei film di HPC ha aumentato significativamente la bioadesione. Molti studi sono stati intrapresi facendo uso di HME per la preparazione delle dispersioni solide. È stato riferito che l'estrusione della colata delle componenti miscibili ha provocato la formazione amorfa della solido-soluzione, mentre l'estrusione di una componente immiscibile ha condotto alla droga amorfa dispersa in un eccipiente cristallino (8). Il processo è stato utile nella preparazione delle dispersioni solide ad un singolo punto. Un espulsore consiste di due parti distinte. La prima parte consiste di un sistema di trasportatore che trasporta il materiale e comunica un grado di miscelazione distributiva. Una seconda parte, un sistema della tintura, forma i materiali nella forma richiesta. La miscela del droga trasportatore è riempita nel saltatore e si trasporta, mescolata ed è fusa dall'espulsore. Il dado modella la colata nella forma richiesta quali i granelli, le palline, i film, o la polvere, che può più ulteriormente essere elaborata nelle compresse o nelle capsule convenzionali. L'ossigeno e l'umidità dovrebbero completamente eliminarsi per le sostanze suscettibili dell'ossidazione e dell'idrolisi (9).

Colata semisolida. Nel metodo della semisolido-colata, una soluzione del polimero solubile in acqua e filmogeno è preparata. La soluzione risultante si aggiunge ad una soluzione di polimero insolubile in acido (butirrato dell'acetato per esempio, di cellulosa dell'acetato del ftalato e di cellulosa), che in precedenza è preparato in idrossido di sodio o dell'ammonio. La quantità appropriata di plastificante si aggiunge per ottenere un Massachusetts del gel. La massa pronta del gel è fusa nei film o nei nastri facendo uso di una fonte di calore controllata. Lo spessore del film è controllato fra 0.015-0.05 dentro. (9).

estrusione della Solido-dispersione. La dispersione solida di termine si riferisce alla dispersione di uno o più api in un trasportatore inerte in uno stato solido in presenza dei polimeri idrofili amorfi facendo uso dei metodi quale HME. Nell'estrusione della solido-dispersione, le componenti immiscibili sono espelse con la droga e le dispersioni solide sono preparate. Le dispersioni solide sono modellate nei film per mezzo di dadi. La droga è dissolta in un solvente liquido adatto. Questa soluzione è compresa nella colata dei poliolo quale il polietilene glicole, ottenuta inferiore a °C 70, senza rimuovere il solvente liquido. Il solvente selezionato o la droga dissolta non può essere miscibile con la colata del polietilene glicole. La forma polimorfica della droga è precipitato nella dispersione solida può essere colpita dal solvente liquido usato (9, 10).

Metodo di rotolamento. Nel metodo di rotolamento, una soluzione o una sospensione che contiene la droga è rotolata su un trasportatore. Il solvente è pricipalmente l'acqua e una miscela dell'acqua e dell'alcool. Il film è asciugato sui rulli e incidere la dimensione e le forme desiderate. Il film è fatto preparando una premiscela ed aggiungendo l'api ed il film successivamente è formato (11). La premiscela o il lotto matrice che contiene il polimero filmogeno, il solvente polare ed altri eccipienti, eccetto l'api, si aggiunge al carro armato di alimentazione del Master-lotto. Un livello predeterminato del lotto matrice è regolato ed alimentato tramite una pompa dosatrice e una valvola di regolazione ai miscelatori. La quantità richiesta della droga si aggiunge al miscelatore desiderato con un'apertura. Dopo il mescolamento dell'api con il lotto matrice per fornire una matrice uniforme, la matrice è alimentata alla pentola facendo uso delle pompe dosarici. Lo spessore del film è controllato facendo uso di un rullo di conteggio. Il film infine è formato sul substrato ed è portato via tramite rullo di sostegno. Il film bagnato è asciugato facendo uso di essiccazione inferiore controllata, preferibilmente in assenza delle correnti o del calore di aria esterne sulla superficie del film.

Valutazione del ODF

Il ODF è valutato dai vari parametri quale spessore, le proprietà meccaniche del film, resistenza piegante, analisi/contenuto della droga come pure dagli studi su disintegrazione in vitro, su dissoluzione in vitro, su morfologia di superficie e su gusto (12, 13).

Spessore. Lo spessore della striscia può essere misurato da un micrometro alle posizioni differenti. Questa misura è essenziale per accertare dell'uniformità nello spessore del film poichè questo spessore direttamente è collegato con l'accuratezza della dose nella striscia.

Proprietà meccaniche del film. I propertis mechnical sono resistenza alla trazione, l'allungamento di percentuale e modulo elastico.

Resistenza alla trazione. La resistenza alla trazione è lo sforzo massimo si è applicata ad un punto a cui le rotture dell'esemplare della striscia. È calcolata dal carico applicato alla rottura divisa dalla sezione trasversale della striscia come arreso l'equazione qui sotto:

Allungamento di percentuale. Quando lo sforzo si applica, un campione del film allunga e questo sforzo si riferisce a come sforzo. Lo sforzo è basicamente la deformazione del film diviso dalla dimensione originale del campione. Come gli aumenti contenti del plastificante, l'allungamento del film è osservato.

Resistenza allo strappo. La resistenza allo strappo di un film plastico è una funzione complessa della sua ultima resistenza da rompersi. Molto un a tariffa ridotta di un caricamento di 51 mm/min è impiegato. È destinato per misurare la forza per iniziare lo strappo. Lo sforzo o la forza massimo (trovata solitamente vicino all'inizio di strappo) richiesta per strappare l'esemplare è registrato come la resistenza allo strappo nei Newton.

Modulo di Young o modulo elastico. Il modulo di Young o il modulo elastico è la misura della rigidezza del film. È rappresentato come il rapporto dello sforzo applicato diviso dallo sforzo nella regione di deformazione elastica:

Le strisce dure e fragili dimostrano una forza ad alta resistenza e un modulo di Young con il meno allungamento di percentuale.

Resistenza piegante. La resistenza piegante è determinata dalla piegatura ripetuta del film allo stesso luogo fino alle rotture del film. Il numero di volte che il film è piegato senza rompersi è calcolato come il valore di resistenza piegante.

Analisi/contenuto della droga. L'analisi/contenuto della droga è determinata con tutto il metodo standard di accertamento ha descritto per l'api particolare in c'è ne della farmacopea standard.

Disintegrazione in vitro. Il tempo della disintegrazione dà un'indicazione circa le caratteristiche della disintegrazione e le caratteristiche della dissoluzione del film. Per questo studio, il film, secondo le dimensioni richieste per la consegna della dose, è stato disposto su una rete metallica di acciaio inossidabile che contiene 10 ml di acqua distillata. Il tempo richiesto affinchè il film si rompa è stato notato come tempo in vitro della disintegrazione.

Dissoluzione in vitro. Gli studi in vitro della dissoluzione possono essere svolti facendo uso delle modifiche al paniere o l'apparecchiatura della pagaia ha descritto in c'è ne della farmacopea perché un'apparecchiatura convenzionale della pagaia può condurre al galleggiamento del film. Il medium della dissoluzione sarà selezionato secondo i termini del lavandino e la dose elevata dell'api.

Morfologia di superficie. Uno studio sulla morfologia di superficie del ODF è svolto facendo uso del metodo di microscopia dell'ambiente-esame-elettrone. L'uniformità del film e l'assenza di pori e di striature indicano la buona qualità del ODF.

Valutazione di gusto. Uno studio di valutazione del gusto può essere svolto facendo uso di un gruppo dei volontari umani. Il ODF dovrebbe possedere la dolcezza ed il sapore desiderati accettabili al paziente. I metodi in vitro usando i sensori del gusto, un apparato specialmente progettato ed il rilascio della droga con i metodi pharmacopoeial modificati sono usati a questo fine. Gli esperimenti facendo uso delle misure della elettronico-lingua inoltre sono stati riferiti per distinguere fra i livelli della dolcezza nella formulazione dimascheramento.

Clinico e requisito normativo

Per indicare il bioequivalency di un prodotto a quello della droga orale attuale, una nuova applicazione abbreviata della droga è richiesta. Gli studi in vitro della dissoluzione e l'equivalenza terapeutica sono considerati. La bioequivalenza comparativa fra una compressa oralmente di disintegrazione e un ODF può essere valutata. Se il ODF esibisce un profilo farmacocinetico dell'obiettivo differente rispetto al prodotto di marketing attuale, il ODF è considerato una nuova forma di dosaggio. Per una nuova forma di dosaggio, un nuovo studio clinico è richiesto. Un nuovo studio clinico offre il vantaggio di tre anni di commercializzazione dell'esclusività al prodotto. Gli studi sulla tossicità preclinici non sono richiesti se la molecola è la stessa di quella del prodotto approvato. La sicurezza, la tollerabilità e le caratteristiche di efficacia devono essere dimostrate in tali prove. La prova orale di mucosa-irritazione è effettuata sia nei modelli animali che in esseri umani. Il sacchetto della criceto-guancia è il modello più appropriato per i criteri di predizione di irritazione prima delle prove negli esseri umani (12).

Conclusione

ODFs è una forma di dosaggio alternativa possibile alle compresse oralmente di disintegrazione. Questi film offrono i benefici di effetto nella bocca piacevole e della disintegrazione rapida nella bocca. La colata solvente, l'estrusione della caldo-colata, la colata semisolida, l'estrusione della solido-dispersione ed il rotolamento sono metodi di fabbricazione importanti per produrre questi film.

Renuka Mishra * è un assistente universitario e Avani Amin è un professore nel dipartimento dei prodotti farmaceutici e della tecnologia farmaceutica, l'istituto della farmacia, Nirma University, la strada principale di Ahmedabad, Gujarat, India, Sarkhej-Gandhinagar, Ahmedabad, Gujarat, India, renukasharma81@rediffmail.com

*To che tutta la corrispondenza dovrebbe essere indirizzata.

Riferimenti

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3. P.V. Arnum, «fabbricazione solida di dosaggio di esternalizzazione,» Pharm. Technol. 30 (6), 44-52 (2006).

4. R. Mishra ed A. Amin, Pharm. Technol. EUR. 19 (10), 35-39 (2007).

5. M. Repka et al., «estrusione calda della colata,» in enciclopedia di tecnologia farmaceutica, di J. Swarbrick e di J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc. , New York, volume 2, seconda edizione, 2002), pp. 1488-1504.

6. M.A. Repka e J.W. McGinity, Pharm. Sviluppatore. Technol. 6 (3), 297-304 (2001).

7. M. Repka e J.W. McGinity, J. hanno controllato il rilascio 76 (3), 341-351 (2001).

8. J. Breitenbach, EUR. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107-117 (2002).

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10. Gole et al., «forme di dosaggio farmaceutiche ed altre,» brevetto 5648093 degli Stati Uniti, luglio 1997.

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12. R. Mishra ed A. Amin, Pharm. Technol. 33 (2), 48-56 (2009).

13. R.P. Dixit, S.P. Puthli, J. ha controllato il rilascio 139 (2), 94-107 (2009).