2019-07-01
NUOVO YORK (BUSINESS WIRE) – Pfizer Inc. (NYSE: PFE) presenterà a fase iniziale 1b i dati clinici su PF-06939926, una terapia genica d'investigazione potenzialmente per trattare la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) al venticinquesimo progetto principale che annuale la distrofia muscolare (PPMD) collega la conferenza a Orlando, FL. Questi sono dati preliminari ricavati da un piccolo numero di partecipanti ad uno studio in corso.
Il punto finale primario dello studio in corso del 1b di fase è di valutare la sicurezza e la tollerabilità di questa terapia genica d'investigazione. I punti finali secondari dello studio clinico comprendono la misura dell'espressione di distribuzione mini--dystrophin all'interno delle fibre muscolari dall'immunofluorescenza e dalla concentrazione tramite spettrometria di massa di cromatografia a fase mobile liquida (LCMS). Pfizer mira ad iscrivere circa 12 ragazzi con DMD che sono 5 - 12 ambulatori ed invecchiati. Fin qui, 6 partecipanti di studio che variano nell'età da 6 a 12 anni hanno ricevuto la dose endovenosa di una volta di PF-06939926 a qualsiasi genoma/chilogrammo (vg/kg) o 3E14 vg/kg di vettore 1E14, come quantificato facendo uso ad un'di un'analisi quantitativa basata a ripetizione invertita di titolo del prodotto di droga di reazione a catena della polimerasi del terminale (qPCR).
«La terapia genica per i disordini di un singolo gene è in una fase formativa nella sua evoluzione ed i dati che iniziali abbiamo visto nel nostro studio per la distrofia muscolare di Duchenne possono esemplificare il potenziale affinchè questa modalità cambino le vite dei pazienti,» ha detto Seng Cheng, il vicepresidente senior e l'ufficiale scientifico principale dell'unità di ricerca rara della malattia di Pfizer. «Stiamo aspettando con impazienza di costruire su questi dati iniziali e l'avanzamento dello sviluppo di questa modalità terapeutica.»
Risultati preliminari di sicurezza
I risultati preliminari della sicurezza indicano che gli eventi avversi più comuni sospettati per essere collegato con PF-06939926 sono appetito di nausea, stanchezza e/o febbre di vomito e in diminuzione, che sono stati riferiti entro alcuni giorni di dosaggio da 4 di 6 partecipanti di studio. I sintomi di vomito e di nausea sono stati diretti con gli antiemetici orali per 3 dei partecipanti, ma si è stato ospedalizzato per i 2 giorni per gli antiemetici ed i fluidi sostitutivi endovenosi. In tutti i casi, vomitando e nei sintomi di febbre risolti entro 2 - 5 giorni e negli altri sintomi risolti entro 1 - 3 settimane.
Come previsto, le risposte immunitarie si sono presentate in tutti i partecipanti ed hanno variato nella specificità e nella grandezza come misurato neutralizzando i livelli dell'anticorpo e le risposte a cellula T sul punto assorbente immune enzima-collegato (ELISPOT). Uno dei 6 partecipanti, tuttavia, ha sviluppato una risposta rapida dell'anticorpo con l'attivazione del complemento connesso con la lesione acuta del rene, l'emolisi ed il conteggio delle piastrine riduttore. Questo partecipante è stato ammesso subito ad un'unità di cure intensive pediatrica ed ha ricevuto l'emodialisi intermittente come pure 2 dosi endovenose di un inibitore di complemento. È stato scaricato dall'ospedale dopo il 11 giorno e la sua funzione renale è ritornato al normale nei 15 giorni. Nessuno degli altri partecipanti dosati hanno avuti eventi clinici in relazione con immune. Con noncuranza, conformemente alla progettazione originale di studio, nessun altro partecipante sarà dosato fino al monitoraggio supplementare specifico della sicurezza, che è stato approvato dal comitato di monitoraggio di dati esterni, ha ottenuto tutte le approvazioni appropriate ai siti clinici della ricerca.
Risultati preliminari dai punti finali secondari ed esplorativi
Risultati preliminari dalle biopsie aperte del muscolo del bicipite occors 2 mesi dopo il dosaggio dei segnali mini--dystrophin rilevabili di immunofluorescenza di manifestazione con una media delle fibre positive di 38% prese dai partecipanti che hanno ricevuto PF-06939926 a 1E14 vg/kg e una media delle fibre positive di 69% prese dai partecipanti che hanno ricevuto PF-06939926 a 3E14 vg/kg.
Le concentrazioni di Dystrophin in muscolo sano o «normale», o muscolo senza la malattia conosciuta, variano ampiamente fra i campioni e gli individui e nessuno standard industriale attualmente esiste per la definizione una gamma o della soglia «normale». Storicamente, la concentrazione del dystrophin è stata misurata dalla macchia occidentale. Tuttavia, dovuto le limitazioni di questa metodologia, Pfizer ha fatto leva la sua competenza interna nella quantificazione della proteina di spettrometria di massa di immuno-affinità ed ha sviluppato un'analisi privata per misurare la concentrazione del dystrophin con un'ampia gamma dinamica e una variabilità bassa. Facendo uso di questa analisi FDA-esaminata di LCMS, le concentrazioni «normali» di dystrophin sono state basate sulle biopsie riunite del muscolo scheletrico da 20 campioni pediatrici, di cui ha provocato la concentrazione media appena inferiore a 3.000 fmol/mg di proteina, mentre i livelli nei diversi campioni hanno differito dalla media circa 50 - 150%. Nello studio in corso del 1b di fase, le concentrazioni mini--dystrophin 2 mesi dopo il dosaggio per tutti e 6 i partecipanti di studio di DMD hanno mostrato una gamma di 300-1800 fmol/mg di proteina, o 10-60% «di normale». Il livello medio di espressione di mini--dystrophin era 23,6% per i partecipanti che hanno ricevuto PF-06939926 a 1E14 vg/kg e 29,5% per coloro che ha ricevuto a 3E14 vg/kg.
Sebbene le valutazioni funzionali siano considerate esplorative, dovuto il piccolo numero dei partecipanti previsti di studio ed il rischio per polarizzazione in uno studio dell'aperto etichetta, i risultati preliminari per il NorthStar che la valutazione ambulatoria (NSAA) è disponibile per i soli 2 partecipanti con almeno 1 anno di seguito, entrambi i quali hanno ricevuto PF-06939926 a 1E14 vg/kg. Questi partecipanti, che era di 7 e 8 anni sopra l'entrata di studio con massa di totale della linea di base NSAA di 24 e 25, rispettivamente, hanno mostrato gli aumenti medi di 4,5 punti all'intervallo di tempo di 12 mesi. Mentre gli spartiti di storia naturale NSAA della linea di base sono variabili, gli spartiti sono generalmente stabili o declino nei pazienti di DMD della stessa età di questi partecipanti, con il tasso d'espansione connesso con l'età della linea di base e la funzione (Regno Unito NSAA/cTAP; Muntoni ed altri, Plos One, in stampa).
Mentre Pfizer continua a raccogliere i dati da questo studio in corso dell'aperto etichetta in ragazzi con DMD, è inoltre nelle fasi di progettazione per uno studio globale, randomizzato, controllato con placebo di fase 3. Questo studio si pensa che cominci nella prima metà di 2020 con i processi di fabbricazione su scala commerciale usando i 2000 bioreattori multipli di litro. Lo studio preveduto di fase 3 intende fare leva gli apprendimenti dallo studio in corso del 1b di fase per informare le decisioni di Pfizer per quanto riguarda la dose ottimale, l'analisi, il metodo di amministrazione, le terapie concomitanti, la selezione del partecipante ed il monitoraggio della sicurezza.
«Il campo di emergenza di terapia genica ha collaborazione al suo centro come pazienti, gli scienziati, i clinici, regolatori e payors tutta la necessità di venire insieme a condividere le loro esperienze,» ha detto Debra Miller, il CEO ed il fondatore di CureDuchenne. «Senza quella collaborazione, non avremmo realizzato i progressi nella comprensione della nostra comunità della scienza che siamo fieri stiamo presentandi oggi.»
PPMD collegano la conferenza sono una riunione che riunisce le famiglie, badante, medici, ricercatori, partner dell'industria e quelle che vivono con DMD per discutere gli studi e le opportunità recenti nella ricerca di DMD come pure priorità di sanità che urtano la comunità di DMD.
Circa PF-06939926
DMD è causato da un'assenza di dystrophin, una proteina che aiuti tenere le cellule di muscolo intatte. In assenza di dystrophin, le cellule di muscolo si deteriorano. PF-06939926 è una proteina capsidica d'investigazione e recombinante del sierotipo 9 del virus adeno-associato (AAV9) che porta una versione accorciata del gene umano del dystrophin (mini--dystrophin) sotto il controllo di un promotore muscolo-specifico umano. La proteina capsidica AAV9 è stata scelta come la procedura di pubblicazione a causa del suo potenziale di mirare al tessuto del muscolo. Pfizer ha iniziato la fase 1b multicentrata, aperto etichetta, studio non randomizzato e ascendente della dose su una singola infusione endovenosa di PF-06939926 nel 2018. Lo scopo dello studio è di valutare la sicurezza e la tollerabilità di questa terapia genica d'investigazione. Altri obiettivi dello studio clinico comprendono la misura dell'espressione e della distribuzione del dystrophin come pure le valutazioni di forza muscolare, di qualità e della funzione.
Circa la distrofia muscolare di Duchenne
La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia genetica seria caratterizzata da degenerazione e dalla debolezza progressive del muscolo. I sintomi si manifestano solitamente nella prima infanzia fra le età di 3 e di 5. La malattia soprattutto colpisce i ragazzi. La debolezza di muscolo può cominciare fin dall'età 3, in primo luogo colpente i muscoli delle anche, area pelvica, coscie e spalle e più successivamente i muscoli (volontari) scheletrici nelle armi, nelle gambe e nel tronco. Entro gli anni dell'adolescenza in anticipo, i pazienti perdono tipicamente la loro capacità di camminare ed il cuore ed i muscoli respiratori inoltre sono colpiti, infine con conseguente morte prematura. DMD è la forma più comune di distrofia muscolare universalmente con un'incidenza di 1 in ogni 3500 - 5000 nascite maschii in tensione.
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